Do histórie sa zapísal ako prvý Španiel, ktorý triumfoval na grandslamovom turnaji.
Hráč s prezývkou Manolo získal titul celkovo štyrikrát na turnajoch veľkej štvorky. V rokoch 1961 a 1964 vyhral Roland Garros, v roku 1965 US Open a o rok na to i Wimbledon.
V roku 1966 sa stal aj svetovou jednotkou. V roku 1968 triumfoval na olympiáde v Mexicu City, kde bol vtedy tenis ukážkovým športom. Do tenisovej Siene slávy ho uviedli v roku 1984.
"Navždy budeš výnimočný. Tisíckrát vďaka za to, čo si spravil pre Španielsko. Otvoril si dvere pre mnohých ďalších," reagoval na Santanovo úmrtie najlepší španielsky tenista súčasnosti Rafael Nadal. Sústrasť Santanovi vyjadrili aj španielsky premiér Pedro Sanchez a španielsky kráľ Filip VI. Informovala o tom agentúra AP.
