Napolitano pôsobil v politike vyše 70 rokov - začínal ako komunista. Vyvrcholením jeho politickej kariéry bol post prezidenta Talianskej republiky, ktorým sa ako kandidát stredoľavicovej koalície stal v máji roku 2006.
V apríli roku 2013 bol na tento post zvolený na ďalších sedem rokov. Stal sa tak vôbec prvým talianskym prezidentom v dejinách, ktorý bol zvolený aj na druhé funkčné obdobie.
Dňa 13. januára 2015 oznámil, že pre svoj pokročilý vek odstúpi zo svojej funkcie. Novým prezidentom sa stal Sergio Mattarella. Napolitano sa potom sústredil na svoje pôsobenie v Senáte, do ktorého bol ako doživotný senátor vymenovaný v roku 2005 vtedajším prezidentom Carlom Azegliom Ciampim.
Počas svojej dlhoročnej politickej kariéry bol Napolitano aj poslancom Európskeho parlamentu, predsedom talianskej Dolnej snemovne či ministrom vnútra.
