Podpredsedom vlády pre investície a informatizáciu sa stal po parlamentných voľbách v roku 2016. Počas politickej krízy po vražde Jána Kuciaka a jeho snúbenice bol Pellegrini dočasne poverený vedením ministerstva kultúry namiesto Mareka Maďariča (Smer-SD), ktorý sa funkcie vzdal.
Prezident Kiska poveril 15. marca 2018 Pellegriniho zostavením novej vlády po tom, ako tretia vláda Roberta Fica podala demisiu. O týždeň na to, 22. marca 2018, sa Pellegrini stal predsedom novej vlády, zloženej zo zástupcov strán Smer-SD, SNS a Most-Híd. Demisiu do rúk prezidentky Zuzany Čaputovej podal za celú vládu 20. marca 2020.
V predvolebnej kampani počas volieb do NR SR, ktoré sa konali 29. februára 2020, bol Pellegrini volebným lídrom strany Smer-SD. Od voličov dostal 413.555 preferenčných hlasov, teda najväčší počet spomedzi všetkých kandidátov strany, čo zároveň znamenalo zisk druhého najväčšieho počtu preferenčných hlasov spomedzi všetkých poslancov NR SR.
