V súboji Kennedyho s politicky skúsenejším Nixonom zohrala kľúčovú rolu historicky prvá televízna diskusia prezidentských kandidátov 26. septembra 1960. Sledovalo ju vyše 66 miliónov divákov. Podľa svedkov Kennedy v debate zatienil Nixona, ktorý sa zotavoval po viróze. Domnienku, že významnú rolu zohral výzor kandidátov, potvrdil fakt, že kým rozhlasoví poslucháči favorizovali viac Nixona, televíznych divákov presvedčil práve Kennedy. Kandidáti sa stretli na obrazovkách ešte tri razy — 7., 13. a 21. októbra.
Napokon Kennedy v novembri 1960 zvíťazil vo voľbách tesnou väčšinou (najmenšou od roku 1884). Prezidentskú prísahu zložil 20. januára 1961. Stal sa prvým prezidentom, ktorý sa hlásil ku katolíckej viere (tak ako súčasný prezident Joe Biden). V jeho funkčnom období sa odohrala neúspešná invázia v Zátoke svíň (17. – 19. apríla 1961), vojenská akcia exulantov z Kuby s cieľom zvrhnúť kubánskeho predáka Fidela Castra. Akcia nemala oficiálnu podporu americkej administratívy.V auguste 1961 vypukla berlínska kríza, keď komunisti rozdelili mesto múrom. Kennedy počas návštevy Berlína predniesol známy prejav, z ktorého pochádza známa veta: "Som Berlínčan".
Na pokraji jadrovej vojny sa svet ocitol počas karibskej krízy na jeseň roku 1962. Išlo o dramatické vystupňovanie napätia medzi Spojenými štátmi a Sovietskym zväzom po tom, ako Sovieti rozmiestnili na Kube svoje jadrové rakety stredného doletu. Kríza sa skončila, keď sovietsky vodca Nikita Chruščov súhlasil so stiahnutím ruských zbraní z Kuby.
