V roku 1998 Aaron Spelling, producent seriálu 90210, obsadil Dohertyovú do seriálu Čarodejnice ako Prue Halliwellovú, najstaršiu z troch sestier s magickými schopnosťami. Po troch sezónach seriál opustila.
Časopis People označil Dohertyovú za "ikonu zlých dievčat 90. rokov", pričom spomenul jej neskoré príchody na natáčanie a hádky s hercami a jej šéfmi. V roku 2023 vo svojej podcastovej relácii Dohertyová povedala, že preberá plnú zodpovednosť za svoje činy. Uviedla tiež, že sa ozývala viac ako iné ženy pracujúce v tom čase v televízii a vyjadrovala svoje myšlienky, keď nebola spokojná so scenármi.
"Bola som vychovávaná k tomu, aby som mala svoj názor a aby sa môj názor cenil, takže som sa stále tlačila proti tejto mašinérii, proti mužom, ktorí môj názor nechceli počuť," povedala v podcaste a dodala, že neskôr sa naučila, že niektoré veci sa dajú povedať aj krajším spôsobom.
Dohertyová bola trikrát vydatá, naposledy za fotografa Kurta Iswarienka. V roku 2023 podala žiadosť o rozvod.
