Po víťazstve labouristov vo voľbách v roku 1997 ho Blair vymenoval za podpredsedu vlády. Prescott ako minister viedol novovytvorené ministerstvo dopravy, životného prostredia a regiónov.
Počas kampane pred voľbami v roku 2001 vzbudil Prescott pozornosť, keď päsťou udrel do tváre demonštranta, ktorý po ňom hodil vajce. Po voľbách sa jeho "superministerstvo" rozdelilo, čím stratil vplyv.
V roku 2004 utrpel Prescott politickú porážku, keď voliči v referende odmietli jeho projekt vytvorenia voleného regionálneho zhromaždenia v severovýchodnom Anglicku.
V apríli 2006 vyšlo najavo, že Prescott mal v rokoch 2002 - 2004 pomer so svojou sekretárkou Tracey Templeovou. Ich tajné stretnutia sa konali v Prescottovej oficiálnej rezidencii na londýnskej ulici Whitehall.
