Simon získal za svoju prácu deväť uznávaných televíznych cien Emmy. Počas štúdia na Stanfordovej univerzite pôsobil v novinách ako autor komiksov. V roku 1989 vytvoril kreslený seriál Simpsonovci spolu s Mattom Groeningom a Jamesom L. Brooksom. Pre seriál vytvoril prvý scenáristický tím a podieľal sa autorsky na ôsmich epizódach.
Seriál opustil v roku 1993 kvôli napätému vzťahu s Groeningom. Z tržieb seriálu však každoročne dostával desiatky miliónov dolárov. V nasledujúcom roku sa spolupodieľal na šou svetoznámeho komika Georga Carlina. Neskôr režíroval seriál The Drew Carey Show.
V posledných rokoch sa Simon venoval práci mimo televízie. Pravidelne sa objavoval v populárnej rozhlasovej relácii Howarda Sterna a bol manažérom boxera Lamona Brewstera - v roku 2004 ho doviedol na svetové majstrovstvá v ťažkej váhe. Založil tiež nadáciu, ktorá zachraňovala a cvičila túlavé psy.
Simon bol dvakrát ženatý. V čase smrti bol opäť zasnúbený. Po tom, ako mu v roku 2012 bola diagnostikovaná rakovina hrubého čreva - lekári mu dávali iba tri až šesť mesiacov života - Simon daroval väčšinu svojho majetku rôznym nadáciám.
