Cullena draftoval v roku 1996 Anaheim, okrem "káčerov" si zahral aj za ďalších sedem klubov. Postupne si obliekal dresy Floridy, Caroliny, New Yorku Rangers, Ottawy, Minnesoty, Nashvillu a Pittsburghu. V roku 2006 získal ako hráč Caroliny svoj prvý Stanleyho pohár, ďalšie dva triumfy pridal v rokoch 2016 a 2017 vo farbách Pittsburghu. Celkovo odohral v NHL 1648 zápasov, v ktorých dosiahol 285 gólov a 504 asistencií.
Cullen a o štyri mesiace mladší Chára boli v sezóne 2018/2019 jediní štyridsiatnici v NHL. Slovenský obranca Bostonu sa odchodom Cullena stane najstarším hráčom v súťaži.